丙肝病毒和近年来爆发的寨卡及埃博拉病毒引发的病毒性感染,是21世纪医学上一项重大挑战。其中,全球受丙肝病毒影响的人口占3%。

一项由耶路撒冷希伯来大学牵头的新研究指出,可能存在抵抗病毒感染的新方法:靶向代谢过程中的基因调控,因为病毒复制依赖代谢过程。

研究团队成员来自耶路撒冷希伯来大学、哈佛医学院、哈佛-麻省理工学院Broad研究所、特拉维夫大学、杜伊斯堡-埃森大学和杜塞尔多夫大学。

病毒寄生在人体内,缺乏复制所必须的基本代谢机制。为解决这一问题,病毒劫持宿主的代谢机制以完成其生命周期并复制。然而,科学家从来没有完全了解病毒和宿主之间的代谢相互作用。

国际研究团队在这项新的研究中宣布,他们系统发现了一系列控制丙肝病毒感染的代谢反应的基因开关。该研究发表在《自然化学生物学》杂志上。

研究人员通过仔细选择靶向这些基因开关的药物,能够展示这些基因如何控制葡萄糖和脂质等代谢过程,并确定这些过程如何影响病毒的生命周期。令人惊讶的是,虽然一些代谢过程通过为病毒提供遗传物质的基础材料等途径,有利于病毒更快复制,但是其他代谢过程具有抗病毒功能,干扰其生命周期。

“这首次表明,人类的细胞可以通过阻止丙型肝炎病毒和寨卡等黄病毒科病毒获得其生存所必须的关键基础材料,来妨碍这些病毒的复制。”耶路撒冷希伯来大学Alexander Grass生物工程中心主任雅科夫•纳罕姆斯(Yaakov Nahmias)教授说,“我们的研究结果提出一种新的治疗病毒感染的方法——靶向病毒依赖的代谢过程中的基因调控。”他是这项研究的负责人。

代谢是一个复杂的现象,主要由被称之为核受体的基因开关调控。核受体是细胞体内的蛋白质家族,由脂肪酸或葡萄糖等代谢物激活,其功能相当于传感器,通过调节数百个基因的激活,使细胞能够感知和响应食物等营养物质的变化。

丙肝病毒及其他病毒能干涉这种代谢调控,导致感染者患上脂肪性肝病和糖尿病。

为了找出丙肝病毒和其他病毒干扰代谢调控的机制,研究人员使用了纳罕姆斯研制的一种新型人类肝细胞实验模型。通过映射出受感染肝细胞和正常肝细胞的代谢,研究人员能够集中研究受干扰的代谢过程并确定那些出现失调的核受体。

研究人员一旦确定控制受干扰代谢过程的基因开关,就用药物封住每个核受体,研究这种抑制作用对病毒的影响。尽管阻止葡萄糖代谢不利于病毒复制,阻断脂质代谢的作用却相反,实际上增加了丙肝病毒的复制。

该研究的作者指出,黄病毒科病毒家族包括丙肝、登革热、西尼罗河病毒、黄热病和寨卡病毒。以前科学家认为这个病毒家族是老练的代谢工程师,通过劫持宿主代谢机制最优化来复制更多病毒。

“看到人类肝细胞能够利用代谢过程抵抗病毒感染,我相当惊讶。”该研究另一位作者约尔格•蒂姆(Jörg Timm)教授表示,“过去我们都认为病毒是老练的代谢工程师,研究结果违背了我们的这一共识,也提出了靶向病毒感染的新方法。”蒂姆来自杜塞尔多夫大学病毒研究院。